Ministar zdravstva i socijalne skrbi

511

Na temelju članka 57. stavka 2. i članka 119. stavka 2. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 121/03 i 177/04), ministar zdravstva i socijalne skrbi donosi

PRAVILNIK

O PRAĆENJU NUSPOJAVA NAD LIJEKOVIMA I MEDICINSKIM PROIZVODIMA

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuje se način praćenja i izvještavanja o nuspojavama lijekova i medicinskih proizvoda.

Članak 2.

Pojmovi u ovome Pravilniku imaju sljedeće značenje:

1. Sumnja na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu je svaka sumnja na ozbiljnu i neočekivanu nuspojavu povezana s lijekom koji je u postupku kliničkog ispitivanja, a nije opisana u uputi za ispitivača ili s lijekom koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, a nije opisana u odobrenome sažetku opisa svojstava lijeka.

2. Očekivana nuspojava je nuspojava koja se nalazi u sažetku opisa svojstava lijeka ili u uputi za ispitivača.

3. Žurno prijavljivanje jest postupak prijavljivanja ozbiljnih i neočekivanih nuspojava koje se u Republici Hrvatskoj provodi sukladno standardu određenom Smjernicom Europske medicinske agencije i njenog tijela Committee for Proprietary Medicinal Products: CPMP/ICH/377/95: Note for Guidance on Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (E 2A). Tekst Smjernice u prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u prilogu I. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

4. Periodičko izvješće o neškodljivosti jest ocjena djelotvornosti i štetnosti lijekova i medicinskih proizvoda koju u ime nositelja odobrenja priprema odgovorna osoba, a u Republici Hrvatskoj se priprema sukladno standardu određenom Smjernicom Europske medicinske agencije i njenog tijela Committee for Proprietary Medicinal Products: (CPMP/ICH/288/95) Note for Guidance on Clinical Safety Data Management: Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs (E 2C) Tekst Smjernice u prijevodu na hrvatski jezik tiskan je u prilogu II. ovoga Pravilnika i čini njegov sastavni dio.

5. Nositelj odobrenja jest pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj na koju glasi odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet u Republici Hrvatskoj, odnosno nositelj izjave o sukladnosti medicinskog proizvoda klase IIa, IIb i III izdane od Agencije za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu Agencija).

6. Nositelj prethodnog odobrenja jest pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj kojoj je dano prethodno odobrenje ministra nadležnog za zdravstvo za provođenje kliničkih ispitivanja sukladno Zakonu o lijekovima i medicinskim proizvodima (u daljnjem tekstu Zakon).

7. Sponzor kliničkog ispitivanja jest pravna osoba koja je odgovorna za pokretanje, vođenje i/ili financiranje kliničkog ispitivanja.

Članak 3.

Nositelji odobrenja podnose periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka i medicinskog proizvoda odmah po zahtjevu zaprimljenom od nadležnih tijela ili u sljedećim rokovima:

– svakih šest mjeseci u prve dvije godine nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, odnosno upisa medicinskoga proizvoda u očevidnik Agencije,

– po isteku roka iz podstavka 1. ovoga članka, jednom godišnje u sljedeće dvije godine, kao i pri prvoj obnovi odobrenja,

– po isteku roka iz podstavka 2. ovoga članka, periodička obnovljena izvješća o neškodljivosti dostavljat će se svake pete godine zajedno za zahtjevom za obnovu odobrenja.

Članak 4.

Nositelji odobrenja i nositelji prethodnog odobrenja obvezni su provesti postupak žurnog prijavljivanja u slučaju sumnje na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu u roku ne duljem od 15 dana od dana saznanja za nuspojavu.

Nositelji prethodnog odobrenja obvezni su u postupku žurnog prijavljivanja uz Agenciju obavijestiti i nadležno etičko povjerenstvo koje je prihvatilo kliničko ispitivanje.

Članak 5.

Postupku žurnog prijavljivanja ne podliježu očekivane nuspojave i ozbiljne očekivane nuspojave.

Članak 6.

Nositelji odobrenja i prethodnog odobrenja obvezni su sve prijave o sumnji na neočekivane ozbiljne nuspojave koje su se javile na području drugih država, a o kojima su saznali od zdravstvenih radnika, prijaviti u roku od 15 dana od dana saznanja sukladno postupku navedenom u prilogu I. ovoga Pravilnika.

Članak 7.

Za vrijeme trajanja kliničkog ispitivanja, ispitivač je dužan prijaviti nositelju prethodnog odobrenja sve nuspojave na način i u rokovima predviđenim planom ispitivanja.

Za vrijeme trajanja kliničkog ispitivanja, nositelji prethodnog odobrenja podnose zbirno izvješće o svim zaprimljenim izvještajima o sumnji na nuspojavu uključivši neočekivane ozbiljne nuspojave jednom godišnje od dana dobivanja prethodne suglasnosti ili po zahtjevu zaprimljenom od nadležnih tijela.

Članak 8.

Svaki zdravstveni radnik obvezan je prijaviti Agenciji svaku nuspojavu ili sumnju na nuspojavu lijeka ili medicinskog proizvoda na obrascu za prijavljivanje štetnog događaja.

Podaci o identitetu prijavitelja štetnoga događaja su tajni.

Iznimno od stavka 1. ovoga članka, na zahtjev proizvođača ili nositelja odobrenja, Agencija može dati podatke o prijavitelju štetnog događaja uz suglasnost prijavitelja.

O bilo kojem štetnom događaju koji nije prijavio proizvođač, Agencija je obvezna izvijestiti proizvođača u roku od 15 dana od dana primitka prijave.

Članak 9.

Podaci o identitetu bolesnika su tajna te se u postupku prijavljivanja štetnog događaja navode samo inicijali ili druga identifikacijska oznaka bolesnika.

U postupku prijavljivanja štetnog događaja nužno je procijeniti stupanj uzročno posljedične veze između događaja i primijenjenoga lijeka ili medicinskog proizvoda i to:

1. ne postoji – kategorija primjenjiva na nuspojave koje se smatraju jasno i nepobitno uzrokovane drugim razlozima, kao što je bolest, okoliš i slično;

2. nije vjerojatna – događaj ne slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka te bi mogao biti uzrokovan kliničkim stanjem bolesnika, drugom terapijom kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima te se ne pojavljuje kada je lijek ponovno primijenjen;

3. moguća – slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka ali je vjerojatnije da je uzrokovan kliničkim stanjem, drugom terapijom kojom je bolesnik liječen, okolišem, toksičnim čimbenicima;

4. vjerojatna – slijedi logičan vremenski slijed nakon primjene lijeka te vjerojatno ne bi mogao biti uzrokovan drugim čimbenicima i pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i iščezava odnosno smanjuje se po prestanku primjene;

5. sigurna – događaj, uključujući odstupanje laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti s logičnim vremenskim slijedom nakon primjene lijeka, ne može biti objašnjen bolešću ili drugim lijekom kojim je bolesnik istovremeno liječen ili drugim čimbenicima, pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i iščezava odnosno smanjuje se po prestanku primjene;

6. neklasificirana – događaj, uključujući odstupanje laboratorijskog nalaza od normalnih vrijednosti prijavljen kao nuspojava, ali podaci za procjenu nisu dostatni ili se još ispituju;

7. nije moguće klasificirati – prijava događaja sugerira nuspojavu koja ne može biti procijenjena jer su podaci manjkavi ili kontradiktorni te ne mogu biti nadopunjeni ili potvrđeni.

Predložak obrasca za prijavljivanje štetnog događaja tiskan je u prilogu III. ovoga Pravilnika.

Minimum podataka koji moraju biti navedeni u obrascu za prijavljivanje štetnog događaja naveden je u prilogu I. dodatku I. stavku 1. ovoga Pravilnika. Ukoliko obrazac ne sadrži minimum propisanih podataka, prijava će se smatrati nevažećom.

Članak 10.

Odgovorna osoba za praćenje nuspojava iz članka 57. stavka 1. točke 1. Zakona (u daljnjem tekstu: odgovorna osoba) mora biti trajno na raspolaganju nositeljima odobrenja i nositeljima prethodnog odobrenja i zadužena je za:

– ustroj i vođenje sustava kojim se osigurava da se sa-
kupljaju svi podaci o sumnji na ozbiljne nuspojave prijavljene nositeljima odobrenja i njihovim zastupnicima te da se pohranjuju na način da budu dostupni tijelima nadležnim za praćenje nuspojava;

– pripremu izvješća o štetnim događajima nadležnim tijelima;

– dostavu cjelovitih i pravovremenih odgovora na svaki zahtjev nadležnih tijela koji se odnosi na dostavu dodatnih podataka potrebnih za ocjenjivanje djelotvornosti i štetnosti lijekova i medicinskih proizvoda, uključujući i podatke o opsegu prodaje ili propisivanju određenog lijeka i medicinskog proizvoda;

– dostavu nadležnim tijelima svih drugih podataka koji se mogu koristiti kod ocjenjivanja djelotvornosti i štetnosti lijekova i medicinskih proizvoda, uključujući i odgovarajuće podatke o studijama o neškodljivosti, koje su provedene nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i upisa medicinskog proizvoda u očevidnik.

U svrhu objektivnog izvještavanja o štetnim događajima, nositelji odobrenja obvezuju se osigurati neovisnost odgovorne osobe. Odgovorna osoba ne može biti pozvana na odgovornost od strane nositelja odobrenja zbog sadržaja i podataka i izvještaja iz stavka 1. ovoga članka.

Odgovorna osoba je osobno odgovorna za točnost podataka iz stavka 1. ovoga članka.

Članak 11.

U skladu s odredbama ovoga Pravilnika obvezne su postupati osobe iz članka 56. Zakona i ispitivači navedeni u prethodnom odobrenju kliničkog ispitivanja.

U slučaju sumnje na neočekivanu ozbiljnu nuspojavu gotovog lijeka uvezenog na temelju članka 48. Zakona, sukladno odredbama ovoga Pravilnika obvezni su postupati zdravstveni radnici koji dolaze u doticaj s lijekom ili korisnikom lijeka te pravne osobe iz članka 47. stavka 1. Zakona.

Članak 12.

Odgovorna osoba iz članka 57. točke 1. Zakona, pored uvjeta propisanih člankom 2. točkom 52. Zakona, mora ispunjavati još i sljedeće uvjete:

– uvjete propisane člankom 6. Zakona o liječništvu (»Narodne novine« br. 121/03)

– ako odgovorna osoba nije zaposlenik nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili prethodnoga odobrenja, mora u Republici Hrvatskoj imati registriranu djelatnost za praćenje nuspojava ili biti u radnom odnosu u pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava.

Članak 13.

Odredbe ovoga Pravilnika koje se odnose na pravne osobe sa sjedištem u Republici Hrvatskoj na koje glasi odobrenje za stavljanje gotovoga lijeka u promet u Republici Hrvatskoj primjenjuju se do roka određenog člankom 149. Zakona i na predstavništva stranih proizvođača lijekova u Republici Hrvatskoj.

Članak 14.

Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o načinu praćenja nuspojava lijeka i medicinskoga proizvoda (»Narodne novine«, br. 14/99).

Članak 15.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.

Klasa: 011-02/03-04/54
Urbroj: 534-04-04/1-05-1
Zagreb, 24. veljače 2005.

• • Ministar
    doc. dr. sc. Neven Ljubičić, v. r.

Prilog I.

Smjernica Europske medicinske agencije CPMP/ICH/377/95 1. lipnja 1995.

POSTUPANJE S PODACIMA O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI:
DEFINICIJE I STANDARDI ZA ŽURNO IZVJEŠĆIVANJE E2A

I. UVOD

Unutar širokog područja postupanja s podacima o kliničkoj neškodljivosti za usklađivanje potrebno je:

(1) izraditi standardne definicije i nazivlje za ključne aspekte izvješćivanja o kliničkoj neškodljivosti i

(2) ustrojiti odgovarajuće mehanizme postupanja u slučaju žurnog izvješćivanja u fazi ispitivanja (faza prije stavljanja na tržište).

Odredbe ovih smjernica valja primijeniti zajedno s drugim ICH smjernicama Dobre kliničke prakse.

II. DEFINICIJE I NAZIVI VEZANI UZ ISKUSTVO O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI

A. Osnovni izrazi

30 Collaborating Centres of the WHO International Drug Monitoring

Centre (Uppsala, Sweden).

S preko trideset centara za praćenje neškodljivosti lijekova koji surađuju sa Centrom Svjetske zdravstvene organizacije u Upsali, utvrđene su sljedeće definicije:

1. Štetni događaj

Štetni događaj jest svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka ili medicinskoga proizvoda, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka ili medicinskog proizvoda.

Štetni događaj može stoga biti svaki nepovoljan i slučajni znak (npr. nenormalan laboratorijski nalaz), simptom ili bolest koji privremeno prate uzimanje lijeka ili medicinskog proizvoda, bez obzira smatraju li se povezanima s istim ili ne.

2. Nuspojava

U kliničkom iskustvu u fazi koja prethodi odobravanju novog lijeka ili medicinskog proizvoda, ili njegove nove primjene, osobito ako nisu ustanovljene terapijske doze:

Nuspojava jest svaka štetna i neželjena reakcija na lijek koji je primijenjen u terapijskim dozama i na ispravan način u odobrenoj indikaciji, uz uvjet da postoji uzročno-posljedična veza ili ona ne može biti isključena.

Izraz »reakcija na lijek ili medicinski proizvod« znači da je uzročna veza između lijeka ili medicinskog proizvoda i neke štetne pojave u najmanju ruku razumno moguća, što znači da se ta povezanost ne može isključiti.

U pogledu izraza »lijek ili medicinski proizvod na tržištu«, opće prihvaćena definicija nuspojave na lijek ili medicinski proizvod u fazi kada je već stavljen u promet nalazi se u Tehničkom izvješću SZO br. 498 (1972.):

»Reakcija na lijek koja je škodljiva i neželjena te koja se javlja pri dozama koje se normalno primjenjuju na ljude radi profilakse, dijagnoze ili terapije bolesti ili zbog djelovanja na fiziološku funkciju.«

Izraz »popratna pojava« prije se koristio na razne načine, obično za opisivanje negativnih (neželjenih) učinaka, ali također i za pozitivne (željene) učinke. Preporuka je da se taj izraz više ne rabi, a osobito ne kao sinonim za štetnu pojavu ili štetnu reakciju.

3. Neočekivana nuspojava

Neočekivana nuspojava je nuspojava čija priroda ili težina nije u skladu s primjenjivim podacima o lijeku ili medicinskom proizvodu (npr. Uputa za ispitivača za neodobren lijek ili medicinski proizvod koji je u fazi ispitivanja _ vidi odlomak III. C.)

B. Ozbiljna nuspojava ili ozbiljan štetan događaj

Tijekom kliničkih ispitivanja mogu se javiti štetni događaji koji, ako se sumnja u njihovu povezanost s lijekom ili medicinskim proizvodom (nuspojave), mogu biti toliko značajne da dovode do važnih promjena u razvoju tog lijeka ili medicinskog proizvoda (npr. promjena doze, populacije, potrebnog praćenja, obrasca za pristanak). To osobito vrijedi za reakcije koje, u svojim najtežim oblicima, ugrožavaju život ili životne funkcije. O takvim reakcijama treba odmah izvijestiti nadležna tijela.

Zbog toga su nužni posebni medicinski ili administrativni kriteriji za definiranje reakcija koje, bilo radi svoje prirode (»ozbiljne«) ili pružanja značajnih neočekivanih podataka, opravdavaju žurno izvješćivanje.

Kako ne bi došlo do zabune ili krivog razumijevanja razlike između pojma »ozbiljan« i »težak«, koji nisu sinonimni, daje se sljedeće objašnjenje:

Izraz »težak« se često rabi za opis intenziteta (težine) specifične pojave (kao npr. blagi, umjeren, ili težak infarkt miokarda); sama pojava pri tom može imati relativno minorno medicinsko značenje (kao npr. teška glavobolja). To nije isto kao »ozbiljan«, koji se temelji na kriterijima ishoda ili djelovanja u odnosu bolesnik-ishod pojave, obično vezano uz pojave koje predstavljaju prijetnju za bolesnikov život ili funkcioniranje. Ozbiljnost (a ne težina) služi kao smjernica za definiranje obveza podnošenja izvješća nadležnim tijelima.

Odgovarajućim se smatra sljedeća definicija ozbiljnog štetnog događaja:

Ozbiljan štetan događaj jest svaki štetan događaj ili nuspojava koji uključuje sljedeće: smrt osobe, po život opasno stanje, potrebu za bolničkim liječenjem ili produljenje već postojećega bolničkog liječenja, trajni ili teški invaliditet ili nesposobnost, prirođenu anomaliju/manu od rođenja.

Ozbiljan štetan događaj ili reakcija je svaka neželjena medicinska pojava koja uz bilo koju dozu:

– rezultira smrću,

– ugrožava život.

NAPOMENA: izraz »ugrožavati život« u definiciji »ozbiljan« odnosi se na pojavu zbog koje je bolesnik bio u smrtnoj opasnosti u vrijeme te pojave; ne odnosi se na pojavu koja bi hipotetski mogla uzrokovati smrt kada bi bila teža.

* zahtijeva bolničko zbrinjavanje ili produžetak boravka u bolnici,

* rezultira trajnom ili značajnom invalidnošću/nesposobnošću ili

* je kongenitalna anomalija/prirođena mana.

Nužna je medicinska i znanstvena prosudba u odlučivanju o prikladnosti žurnog izvješćivanja u drugim situacijama, kao npr. u slučaju značajnih medicinskih stanja koje ne moraju neposredno ugrožavati život ili rezultirati smrću ili hospitalizacijom, već mogu na drugi način ugroziti pacijenta ili zahtijevati intervenciju radi sprječavanja nekog drugog, naprijed navedenog, ishoda. Takve situacije se uobičajeno smatraju ozbiljnima.

Primjeri takvih situacija su intenzivno liječenje na odjelima za hitan prijem ili kod kuće zbog alergijskog spazma bronha; krvne diskrazije ili konvulzije koje ne rezultiraju hospitalizacijom; nastanak ovisnosti o lijeku ili njegova zloporaba.

C. Očekivanost nuspojave lijeka ili medicinskog proizvoda

Svrha hitnog, ili žurnog, izvješćivanja je pobuditi svijest kod nadležnih tijela, ispitivača, i drugih ljudi o novim važnim informacijama o ozbiljnim nuspojavama. Tako će ovakvo izvješćivanje obično uključivati pojave koje prije nisu bile primijećene ili dokumentirane, pa je potrebna uputa o tome kako definirati pojavu kao »neočekivanu« ili »očekivanu« (očekivan/neočekivan s obzirom na prije uočeno, a ne na temelju onoga što bi se moglo anticipirati s obzirom na farmakološka svojstva lijeka ili medicinskog proizvoda).

Kao što je navedeno u definiciji (II.A.3.), »neočekivana« nuspojava je ona čija priroda ili težina nisu sukladni informaciji u relevantnom izvornom dokumentu (ili dokumentima). Dok se ne dopune izvorni dokumenti, žurno izvješćivanje je potrebno zbog dodatnih pojava reakcije.

Za određivanje je li neka štetna pojava/reakcija očekivana uzimaju se u obzir sljedeći dokumenti ili okolnosti:

1. Za lijek ili medicinski proizvod koji još nije odobren za stavljanje u promet u nekoj državi, Uputa za ispitivača služit će kao izvorni dokument u toj državi. (Vidi odlomak III.F. i ICH Smjernice za dobru kliničku praksu – Uputa za ispitivača.)

2. Izvješća koja dodaju značajne informacije o specifičnosti ili težini poznatih, već dokumentiranih nuspojava čine neočekivane nuspojave. Npr., pojava koja je specifičnija ili značajnija od one opisane u uputi za ispitivača smatrala bi se »neočekivanom«. Specifični primjeri bi bili: (a) akutni zastoj u radu bubrega kao označena štetna reakcija na lijek s dodatnim novim izvješćem o intersticijskom nefritisu, i (b) hepatitis u prvom izvješću naveden kao »fulminantni« hepatitis.

III. STANDARDI ŽURNOG IZVJEŠĆIVANJA

A. O čemu treba izvijestiti?

1. Pojedinačni slučajevi ozbiljnih, neočekivanih nuspojava lijekova ili medicinskih proizvoda

Sve nuspojave koje su i ozbiljne i neočekivane smatraju se razlogom žurnog izvješćivanja. To se odnosi na izvješća iz spontanih izvora i podatke dobivene iz bilo kojeg oblika kliničkog ili epidemiološkog ispitivanja, neovisno o njihovu planu i svrsi. To se također odnosi na slučajeve o kojima sponzor ili proizvođač nisu izravno obaviješteni (npr. oni koji se nalaze u zakonom utvrđenim registrima ili publikacijama koje izdaju nadležna povjerenstva). Uvijek treba navesti izvor izvješća (ispitivanje, spontani izvor, ili nešto treće).

Žurno izvješćivanje o reakcijama koje su ozbiljne ali i očekivane ne smatra se prikladnim. Žurno je izvješćivanje neprikladno i u slučaju ozbiljnih štetnih događaja u sklopu kliničkih ispitivanja za koje se smatra da nisu vezane uz ispitivani lijek ili medicinski proizvod, bez obzira je li događaj očekivan ili ne. Isto tako, nuspojave koje nisu ozbiljne, bez obzira jesu li očekivane ili ne, neće biti predmetom žurnog izvješćivanja.

Informacije dobivene od sponzora ili proizvođača o ozbiljnim, neočekivanim izvješćima iz bilo kojeg izvora treba podnijeti kao žurne odgovarajućem nadležnom tijelu ako su zadovoljeni minimalni kriteriji žurnog izvješćivanja. Vidi odlomak III.B.

Za slučajeve kliničkog ispitivanja potrebna je ocjena uzročnosti. Svi slučajevi koje izvjestitelj-zdravstveni djelatnik ili sponzor ocijene kao mogućnost za razumnu sumnju u uzročnu povezanost s lijekom ili medicinskim proizvodom, smatraju se štetnim reakcijama na lijek. Izvješća o nuspojavama vezanim uz lijekove koji se nalaze na tržištu (spontana izvješća) obično podrazumijevaju uzročnost radi svrhe izvješćivanja.

Mnogi se izrazi i ljestvice koriste za opis stupnja uzročnosti (pripisivosti) između lijeka ili medicinskog proizvoda i nekog događaja, kao što su sigurno, vjerojatno, moguće povezan ili nepovezan. Za opisivanje uzroka i posljedica također se rabe i izrazi kao što su »uvjerljiva povezanost«, »sumnja na uzročnost« ili »uzročna povezanost se ne može isključiti«. Ipak, činjenica je da danas nema standardne međunarodne nomenklature. Izraz »prihvatljiva uzročna povezanost« trebao bi općenito značiti da postoje činjenice (dokazi) ili argumenti koji ukazuju na uzročnu povezanost.

2. Druga razmatranja

Osim izvješća o pojedinačnim slučajevima »ozbiljnih« nuspojava ili reakcija ima i drugih situacija kada je neophodno hitno o njima izvijestiti nadležna tijela; za svaku je situaciju nužno primijeniti odgovarajuću medicinsku i znanstvenu posudbu. Općenito, podaci koji bi materijalno mogli utjecati na ocjenu koristi u odnosu na rizik od primjene lijeka ili medicinskog proizvoda, ili koji bi bili dovoljni za razmatranje promjena u vođenju lijeka ili medicinskog proizvoda ili sveukupnom vođenju kliničkog ispitivanja, predstavljaju takvu situaciju. Primjeri uključuju sljedeće:

a. Za »očekivane« ozbiljne nuspojave, svako povećanje stope pojavljivanja koja se ocijeni klinički značajnom.

b. Značajna opasnost za bolesničku populaciju, kao što je izostanak učinkovitosti lijeka ili medicinskog proizvoda koji se primjenjuje u liječenju bolesti opasne po život.

c. Značajniji nalaz u pitanju neškodljivosti lijeka ili medicinskog proizvoda na temelju novih završenih ispitivanja na životinjama (npr. karcinogenost).

B. Vremenski okviri za izvješćivanje

1. Smrtonosne ili po život opasne neočekivane nuspojave

Neke nuspojave mogu biti toliko alarmantne da zahtijevaju izrazito žurno obavješćivanje nadležnih tijela u državama u kojima se lijek ili medicinski proizvod ili indikacija, formulacija, ili populacija za lijek ili medicinski proizvod još uvijek nisu odobreni za stavljanje u promet, jer takvi izvještaji mogu navesti na razmišljanje o obustavi ili drugim ograničenjima programa za klinička ispitivanja. Fatalne ili po život opasne neočekivane nuspojave koje se jave u kliničkim ispitivanjima traže vrlo žurno izvješćivanje. Što je brže moguće treba izvijestiti nadležna tijela (npr. telefonom, telefaksom ili pisanim putem), ali ne kasnije od 7 dana po prvom saznanju od strane sponzora da se radi o takvom slučaju, a poslije čega se dostavlja što detaljniji izvještaj u roku od sljedećih 8 dana. To izvješće mora sadržati procjenu važnosti i implikacije nalaza, uključujući relevantno prijašnje iskustvo sa istim ili sličnim lijekom ili medicinskim proizvodom.

2. Sve druge ozbiljne neočekivane nuspojave

Ozbiljne neočekivane nuspojave koje nisu smrtonosne niti opasne po život moraju se zabilježiti što je prije moguće, ali ne kasnije od 15 dana po prvom saznanju od strane sponzora o tome da slučaj zadovoljava minimalne kriterije za žurno izvješćivanje.

3. Minimalni kriteriji za izvješćivanje

Informacije za konačni opis i evaluacije izvješća o pojedinom slučaju nisu uvijek dostupne za podnošenje izvješća u naznačenomu vremenskom roku. Ipak, zbog zakonskih odredbi treba podnijeti početna izvješća u propisanom roku u slučaju ako su ispunjeni ovi minimalni kriteriji: identitet bolesnika; lijek ili medicinski proizvod pod sumnjom; identitet izvora informacija te događaj ili ishod koje se može identificirati kao ozbiljan i neočekivan, i za koji, u slučajevima kliničkog ispitivanja, postoji opravdana sumnja u uzročnu povezanost. Treba stalno zahtijevati informacije o praćenju i dostavljati ih čim su dostupne.

C. Kako izvješćivati

Obrazac CIOMS-I je opće prihvaćen standard za hitno izvješćivanje o štetnim događajima. Međutim, bez obzira na obrazac ili format, važno je u žurno izvješće unijeti neke osnovne podatke i elemente, kada oni postoje, bilo u tabelarnom ili narativnom obliku. Ispis u Prilogu br. 1 navodi one elemente podataka koji se smatraju poželjnima; ako nisu svi dostupni u vrijeme žurnog izvješćivanja, treba svakako nastojati pribaviti ih. (Vidi odlomak III.B.)

Sve izvještaje treba dostaviti onim nadležnim i službenim tijelima zaduženima za njih (prema lokalnoj situaciji) u onoj državi u kojoj se lijek ispituje.

D. Postupanje u slučajevima »slijepe« (šifrirane) terapije

Kada niti sponzor niti ispitivač nisu upoznati s tim koje sredstvo dobiva svaki pojedini pacijent (kao u dvostruko slijepom ispitivanju), nastanak ozbiljne pojave iziskuje odluku o tome treba li otkriti šifru dotičnog pacijenta. Ako ispitivač otkrije šifru, za pretpostaviti je da će sponzor također biti upoznat s lijekom koji dobiva dotični pacijent. Iako zadržavanje šifri do završne analize rezultata ispitivanja za sve ispitanike ima svoju prednost, kada se radi o ozbiljnoj štetnoj reakciji o kojoj treba hitno izvijestiti, preporučuje se da sponzor otkrije šifru samo za dotičnog pacijenta čak i ako je ispitivač nije otkrio. Također je preporučljivo, kada je to moguće i prikladno, ne otkriti šifre onima koji su zaduženi za analizu i interpretaciju rezultata po završetku ispitivanja, kao npr. osoblju za biometriju (statistiku).

Zadržavanje šifre u navedenim okolnostima ima nekoliko nedostataka koji nadmašuju prednosti. Zadržavanjem šifre, ispitanici koji primaju placebo i usporedni preparat (obično je to proizvod koji je na tržištu) nepotrebno se evidentiraju. Kada se šifra na kraju ipak otkrije, što može biti i nakon više tjedana ili mjeseci poslije izvješćivanja nadležnih povjerenstava, valja osigurati reviziju baza podataka tvrtke i povjerenstva. Ako je pojava ozbiljna, nova, i vjerojatno povezana s lijekom ili medicinskim proizvodom, kao i ako su upute za ispitivača ažurirane, onda je neprikladno i gotovo obmanjujuće izvijestiti zainteresirane strane o novim podacima na način dvostruko slijepog ispitivanja. Štoviše, otkrivanje šifre za pojedinog pacijenta obično neće značajno utjecati na provođenje kliničkog ispitivanja niti na analizu završnih podataka dobivenih tim ispitivanjem.

Nadalje, kada smrtonosan ili drugi »ozbiljan« ishod predstavlja krajnju točku prvobitne učinkovitosti, integritet ispitivanja će biti kompromitiran ako se otkrije šifra. U takvim i sličnim okolnostima bilo bi uputno unaprijed postići dogovor s nadležnim tijelima o ozbiljnim nuspojavama koje bi se smatrale posljedicom bolesti i ne bi bile predmetom rutinskoga žurnog izvješćivanja.

E. Razno

1. Reakcije vezane uz aktivni lijek usporedbe i liječenje placebom

Sponzor bi trebao odlučiti treba li o reakcijama na aktivni lijek usporedbe izvijestiti proizvođača i/ili samo nadležne agencije (tijela). Sponzori moraju o takvim pojavama obavijestiti ili proizvođača aktivnog lijeka usporedbe ili nadležna tijela. Pojave vezane uz placebo obično neće zadovoljavati kriterije za nuspojave pa stoga neće biti ni žurnog izvješćivanja.

2. Proizvodi u više od jednog oblika ili načina uporabe

Da bi se izbjegle nejasnoće i nesigurnost, ako je nuspojava na lijek koja je u kategoriji žurnog izvješćivanja vezana uz jedan oblik proizvoda (npr. oblik doze, sastav, način farmaceutskog oblikovanja), ili jedan način uporabe (npr. za posebnu indikaciju ili populaciju), nju treba evidentirati kod nadležnih povjerenstava u rubriku drugi oblici i načini uporabe.

Nije rijetkost da je u ispitivanju ili u postupku stavljanja na tržište više od jednog oblika doze, sastava, ili načina primjene (oralno, IM, IV, lokalno, itd.), farmakološki aktivnog sastojka ili više njih; za različite oblike mogu postojati i velike razlike u profilu kliničke neškodljivosti. Isto to može vrijediti i za određeni lijek ili medicinski proizvod koji se primjenjuje za različite indikacije ili populacijske skupine (npr. jednokratna doza nasuprot trajnom uzimanju). Prema tome, »očekivanost« može ovisiti kako o proizvodu tako i o njegovoj uporabi, pa za tu situaciju valja konzultirati i odgovarajuću posebnu uputu za ispitivača. Međutim, očekuje se da takvi dokumenti pokrivaju informacije o nuspojavama koje uključuju sve oblike i sve načine primjene dotičnog proizvoda. Kada je to potrebno, uključuju se i odvojene rasprave o odgovarajućim informacijama specifičnima za neškodljivost određenog proizvoda ili načina njegove uporabe.

Preporučuje se da se sve nuspojave koje ulaze u kategoriju žurnog izvješćivanja, a koje su uočene u primjeni jedne doze ili načina uzimanja nekog lijeka ili medicinskog proizvoda usporede i preispitaju s postojećim mjerodavnim podacima za sve druge oblike doza i načina uporabe dotičnog proizvoda. To može rezultirati u povećanom obujmu izvješćivanja ili nepotrebnog izvješćivanja u jasnim situacijama (npr. izvješće o flebitisu poslije IV injekcije dostavljeno nadležnom tijelu u zemlji gdje je u ispitivanju ili već na tržištu samo oblik i doza za oralnu primjenu). Međutim, na taj se način potpuno izbjegava manjkavo ili nedostatno izvješćivanje.

3. Štetni događaji poslije ispitivanja

Iako sponzor ne traži i ne prikuplja takve informacije u rutinskom postupku, ispitivač će vjerojatno obavijestiti sponzora o ozbiljnim štetnim događajima nastalim kada je pacijent već završio sudjelovanje u kliničkom ispitivanju (uključujući praćenje situacije poslije liječenja prema zahtjevima protokola). Takve slučajeve treba smatrati kao da su u kategoriji žurnog izvješćivanja, odnosno kao da su izvješća o ispitivanju. Stoga je za odluku o potrebi žurnog izvješćivanja nužna ocjena uzročnosti i utvrđivanje očekivanosti.

F. Informiranje ispitivača i etičkih povjerenstava u ustanovama o novima saznanjima o neškodljivosti

Međunarodni standardi za ovakve komunikacije opisani su u ICH Smjernica za dobru kliničku praksu, uključujući i dodatak o »Smjernicama za uputu za ispitivača«. Općenito, sponzor ispitivanja treba prema potrebi nadopuniti uputu za ispitivača, a sukladno lokalnim propisima kako bi informacije o neškodljivosti bile što ažurnije.

DODATAK I.

GLAVNI ELEMENTI PODATAKA ZA UKLJUČIVANJE U ŽURNA IZVJEŠĆA O OZBILJNIM ŠTETNIM NUSPOJAVAMA LIJEKA ILI MEDICINSKOG PROIZVODA

Minimum potrebnih informacija za žurno prijavljivanje su: bolesnik kojeg je moguće identificirati, naziv lijeka ili medicinskog proizvoda pod sumnjom, izvor informacija koji je moguće identificirati, i štetni događaj ili ishod koji je moguće identificirati kao ozbiljan i neočekivan te za koji, u slučajevima kliničkih ispitivanja, postoji opravdana sumnja u uzročnu povezanost. Treba nastojati prikupiti informacije o praćenju što većeg broja elemenata koji se odnose na dotični slučaj.

1. Pojedinosti o bolesniku

Inicijali

Druga relevantna identifikacija (npr. broj dodijeljen u kliničkom ispitivanju)

Spol

Dob i/ili datum rođenja

Tjelesna težina

Tjelesna visina

2. Lijek(ovi) ili medicinski proizvod(i) pod sumnjom

Zaštićeni naziv

Međunarodno uobičajeno ime

Broj serije

Indikacije za koje je propisan ili testiran ljekoviti proizvod pod sumnjom

Doza i jačina

Dnevna doza i režim primjene (navesti jedinice: npr. mg, ml, mg/kg)

Put primjene

Datum i vrijeme početka

Datum i vrijeme prestanka, ili trajanje liječenja

3. Drugo liječenje(a)

Kod istovremenog uzimanja drugih lijekova ili medicinskih proizvoda uključujući lijekove u slobodnoj prodaji i druge preparate), treba navesti jednake informacije kao i za lijek ili medicinski proizvod pod sumnjom.

4. Detalji o nuspojavi(ama) lijeka ili medicinskog proizvoda pod sumnjom

Treba dati cjelovit opis reakcije(a) uključujući mjesto na tijelu i težinu, kao i kriterij(e) na temelju kojih se izvješće smatra ozbiljnim. Osim opisa uočenih znakova i simptoma, uvijek kad je to moguće treba nastojati postaviti specifičnu dijagnozu za opisanu reakciju.

Datum (i vrijeme) početka reakcije

Datum (i vrijeme) prestanka ili trajanja reakcije

Informacija o prestanku i ponovnoj primjeni spornog lijeka ili medicinskog proizvoda

Mjesto (npr. bolnica, ambulanta, stan, dom umirovljenika)

Ishod: podaci o oporavku i eventualnim posljedicama; koje je pretrage i/ili postupke liječenja trebalo poduzeti i koji su njihovi rezultati; kod smrtnog ishoda navesti uzrok smrti i napomenu o vjerojatnoj povezanosti sa spornom reakcijom. Ako je dostupan treba priložiti i obdukcijski ili neki drugi nalaz post-mortem (uključujući i izvještaj mrtvozornika). Druge informacije: sve što je relevantno za olakšavanje ocjene slučaja, kao npr. povijest bolesti uključujući alergije, drogiranje, alkohol; obiteljska povijest bolesti; nalazi iz posebnih ispitivanja.

5. Pojedinosti o izvjestitelju štetnog događaja
(sumnja na nuspojavu)

Ime

Adresa

Broj telefona

Zanimanje (specijalnost)

6. Administrativne pojedinosti i pojedinosti o
sponzoru/tvrtki

Izvor izvješća: spontan, kliničko ispitivanje (navesti pojedinosti), literatura (priložiti kopiju), drugo

Datum kada je sponzor/proizvođač prvi put primio izvješće o pojavi

Država u kojoj se pojava dogodila

Vrsta izvješća podnijetog službenim tijelima: početno, praćenje (prvo, drugo, itd.)

Naziv i adresa sponzora/proizvođača/tvrtke

Ime, adresa, telefon i telefaks osobe za kontakt u tvrtki ili ustanovi koja izvješćuje

Identifikacijska šifra ili broj pod kojim se sporni proizvod vodi radi tržišne autorizacije ili kliničkog ispitivanja (npr. INDF, CTX, NDA)

Identifikacijski broj sponzora/proizvođača za dotični slučaj (taj broj mora biti isti za inicijalne izvještaje i izvještaje praćenja za isti slučaj).

Prilog II.

Smjernica Europske medicinske agencije (CPMP/ICH/288/95) lipanj 1995.

POSTUPANJE S PODACIMA O KLINIČKOJ NEŠKODLJIVOSTI:
PERIODIČKO IZVJEŠĆE O NEŠKODLJIVOSTI ZA LIJEKOVE KOJI IMAJU ODOBRENJE ZA STAVLJANJE U PROMET
E2C

1. UVOD

1.1. Ciljevi Smjernica

Glavni cilj ICH je uskladiti tehničke zahtjeve za odobravanje registracije lijeka ili stavljanje lijeka u promet. S obzirom na činjenicu da se novi lijekovi ili medicinski proizvodi uvode u različito vrijeme na različita tržišta te da isti lijek ili medicinski proizvod može biti na tržištu jedne ili više država, a istovremeno u fazi razvitka u drugim zemljama, izvješćivanje i korištenje informacija o kliničkoj neškodljivosti treba smatrati dijelom trajnih aktivnosti.

Zakonski propisi i uvjeti, osobito o učestalosti i sadržaju periodičkog izvješća o neškodljivosti, nisu isti u sve tri regije (EZ, Japan, SAD). Radi osiguravanja dostavljanja važnih podataka nadležnim tijelima, izrađene su ove smjernice o formatu i sadržaju cjelovitih periodičkih izvješća o neškodljivosti lijekova ili medicinskih proizvoda na tržištu.

1.2. Osnovica

Kada se podnese zahtjev za stavljanjem novog lijeka u promet, osim u posebnim situacijama, demonstracija njegove učinkovitosti i evaluacija njegove neškodljivosti temelje se na najmanje nekoliko tisuća testiranih bolesnika. Ograničen broj bolesnika uključenih u klinička ispitivanja, neuključivanje, barem u početku, nekih pacijenata iz rizične skupine, izostanak značajnoga dugoročnog iskustva u liječenju, kao i ograničenja koja proizlaze iz paralelnih terapija onemogućuju temeljitu evaluaciju profila neškodljivosti. U takvim okolnostima otkrivanje ili dokazivanje rijetkih nuspojava osobito je otežano, ako ne i nemoguće.

Kako bi se dobila cjelovita slika o kliničkoj neškodljivosti, lijekove i medicinske proizvode treba pomno pratiti, posebno tijekom prvih godina komercijalizacije. Nadzor nad lijekovima koji su stavljeni u promet obavljaju nadležna državna tijela i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Oni bilježe sve informacije o neškodljivosti lijeka iz različitih izvora, a razrađeni su i postupci koji osiguravaju pravovremeno otkrivanje i međusobnu razmjenu podataka o neškodljivosti. Kako je nemoguće sve informacije evaluirati u jednakom stupnju prioriteta nadležna tijela su definirala informacije koje treba podnijeti u smislu žurnog izvješćivanja; u većini država ovakav brzi prijenos obično je fokusiran na hitno izvješćivanje o nuspojavama koje su i ozbiljne i neočekivane.

Ponovna evaluacija omjera koristi i rizika uzimanja lijeka obično nije moguća za svaki pojedini slučaj nuspojave, pa makar bila i ozbiljna. Stoga periodička izvješća o neškodljivosti (PSUR-ovi) predstavljaju svjetsko iskustvo u neškodljivosti lijeka ili medicinskog proizvoda u određeno vrijeme poslije njegova stavljanja u promet, a svrha je sljedeća:

– izvijestiti o svim relevantnim novim informacijama o neškodljivosti iz odgovarajućih izvora;

– staviti te podatke u odnos prema izloženosti bolesnika;

– sažeti status o stavljanju u promet u različitim zemljama te sve značajne varijacije vezane uz neškodljivost;

– periodično pružiti priliku za cjelovitu reevaluaciju neškodljivosti;

– ukazati treba li unijeti promjene u informaciju o proizvodu radi optimalizacije njegova korištenja.

Stanje u pogledu periodičkih izvješća o neškodljivosti lijekova ili medicinskih proizvoda koji se nalaze na tržištu razlikuje se u tri regije (EU, Japan, SAD).

– U SAD-u zakonska je obveza kvartalno podnositi izvješća kroz prve tri godine, a poslije toga se izvješća podnose jedanput godišnje.

– U Europskoj zajednici Odredbom Savjeta EZ br. 93/39/EEC i Pravilnikom Savjeta br. 2309/93, određeno je podnošenje izvješća svakih 6 mjeseci kroz dvije godine, zatim jedanput godišnje u sljedeće tri godine i jedanput u pet godina poslije obnavljanja registracije.

– U Japanu zakonodavac traži anketu nad skupinom od nekoliko tisuća pacijenata koje biraju određene ustanove tijekom 6 godina poslije odobravanja. Jednom godišnje podnosi se sustavno izvješće o ispitivanoj skupini pacijenata pomno vodeći računa o denomitatoru. Što se tiče drugih iskustava s tržišta, svakih šest mjeseci kroz tri godine podnose se izvješća o nuspojavama koje nisu ozbiljne, već su blage u intenzitetu, i neoznačene (neočekivane), a poslije tog razdoblja izvješća se podnose jedanput godišnje.

Poslije rasprave o ciljevima i općim načelima za pripremu i podnošenje Periodičkih izvješća o neškodljivosti, prikazan je model njihova formata i sadržaja. Također je priložen i rječnik značajnijih relevantnih izraza.

1.3. Svrha Smjernica – uputa

Ovakav format i sadržaj periodičkog izvješća o neškodljivosti smatra se vrlo pogodnim za sveobuhvatno izvješćivanje koje pokriva kratka razdoblja (npr. šest mjeseci, jednu godinu), a koje se često podnosi tijekom prvih godina poslije odobravanja lijeka. Također se može primijeniti i za dugoročnije intervale izvješćivanja; međutim, druge opcije su možda prikladnije u takvim situacijama.

1.4. Opća načela

1.4.1. Jedno izvješće za jednu aktivnu tvar

Uobičajeno je za jednu farmakološki aktivnu tvar izvijestiti o svim oblicima doza i formulacijama te indikacijama u jednom izvješću. Unutar jednog izvješća također je uputno odvojeno prikazati podatke o različitim oblicima doza, indikacijama ili populaciji (npr. za djecu/za odrasle).

Kada se radi o kombinaciji tvari koje su na tržištu i pojedinačno, informacije o neškodljivosti fiksne kombinacije mogu se prikazati u odvojenom izvješću ili ih se uključi kao zasebni prikaz u izvješće za svaku odvojenu komponentu, ovisno o okolnostima. Također je važno i upućivanje na sva relevantna izvješća.

1.4.2. Opća svrha informacije

Svi relevantni klinički i pretklinički podaci o neškodljivosti trebaju se odnositi samo na razdoblje za koje se podnosi izvješće (podaci za određeno vremensko razdoblje), osim informacije o zakonskom statusu vezanom uz zahtjeve za autorizaciju i obnavljanje registracije, kao i podaci o ozbiljnim nenavedenim nuspojavama (vidi 1.4.5), koje bi trebale biti kumulativne.

Glavni naglasak u Izvješću treba biti na nuspojavama. U slučaju spontanih izvješća, ako zdravstveni djelatnici nisu naznačili nešto drugo, sve štetne događaje treba smatrati nuspojavama; kod kliničkih ispitivanja i slučajeva opisanih u literaturi, isključuju se samo one nuspojave za koje izvjestitelj i proizvođač, odnosno sponzor ocijene da nemaju veze s dotičnim lijekom.

Izvješća o izostanku učinkovitosti posebno za lijekove koji se primjenjuju kod bolesti opasnih po život mogu predstavljati značajnu opasnost i u tom smislu se tretiraju kao »problem neškodljivosti«. Iako ovakve slučajeve ne bi trebalo uključiti u uobičajene prikaze nuspojava (npr. popise i zbirne tablice), o takvim bi nalazima trebalo raspravljati u sklopu Izvješća (vidi odlomak 2.8), u slučaju da ih se smatra medicinski relevantnima.

Povećana učestalost izvješća o poznatim nuspojavama tradicionalno se smatra relevantnim novim informacijama. Iako u Izvješću treba upozoriti na povećano izvješćivanje, nema preporuka u pitanju posebnih količinskih kriterija ili drugih pravila. U takvim je situacijama važna prosudba o tome odražavaju li podaci znakovite promjene u pojavnosti nuspojava ili profila neškodljivosti te je li moguće objasniti takvu promjenu (npr. izložena populacija, trajanje izloženosti).

1.4.3. Lijekovi ili medicinski proizvodi proizvedeni i/ili prodavani od strane jedne ili više tvrtki

Svaki je nositelj odobrenja za stavljanje lijekova u promet obvezan podnijeti periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR), čak i kada različite tvrtke trguju istim proizvodom u jednoj državi. Ako su tvrtke u ugovornom odnosu (npr. davatelj/primatelj licence), dogovor o uzajamnom (zajedničkom) informiranju o neškodljivosti treba jasno precizirati. Kako bi se osiguralo propisno izvješćivanje o svim relevantnim podacima nadležnih zakonodavnih tijela, odgovornost svake pojedine strane u izvješćivanju o neškodljivosti također treba točno odrediti.

Kada podaci tvrtke-partnera mogu značajno pridonijeti analizi neškodljivosti utjecati na predložene ili ostvarene promjene u informaciji o proizvodu o kojem određena tvrtka izvješćuje, te podatke treba uključiti i o njima raspravljati u Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR), bez obzira što se zna da su one uključene i u periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) neke druge tvrtke.

1.4.4. Međunarodni dan rođenja i učestalost revizije i izvješćivanja

Svaki lijek ili medicinski proizvod mora kao međunarodni dan rođenja (IBD) imati datum svoga prvog odobrenja za stavljanje na tržište u bilo kojoj zemlji u svijetu. Zbog administrativnih razloga, ako to želi nositelj odobrenja za stavljanje u promet lijeka ili medicinskog proizvoda, IBD se može označiti i kao posljednji dan istog mjeseca. Kada izvješće sadrži informacije o različitim dozama, formulacijama, ili uporabi (indikacije, put primjene, populacija), datum prvog odobrenja za stavljanje na tržište, bez obzira na sva druga odobrenja, smatra se IBD-om i prema njemu se određuju datumi za podnošenje Periodičkog izvješća o neškodljivosti. »Data lock-point« točka zaključavanja podataka je točka kod koje se prekida unos ili obrada podataka kao i datum obustave uključivanja novih podataka u PSUR.

Potreba za izvješćima i učestalost njihova podnošenja ovise o lokalnim zakonskim odredbama. Starost lijeka na tržištu može utjecati na taj proces. Osim toga, u prvim godinama lijeka ili medicinskog proizvoda na tržištu, njegova će odobrenja stizati u različito vrijeme u različitim zemljama; upravo u to početno vrijeme osobito je značajno postići usklađeno izvješćivanje.

Međutim, neovisno o utvrđenoj učestalosti izvješćivanja, zakonodavna tijela bi trebala prihvaćati šestomjesečna Periodička izvješća o neškodljivosti, ili višestruka šestomjesečna izvješća. Stoga bi se sve pripreme izvješća (PSUR) namijenjenih zakonodavnim tijelima trebale temeljiti na podacima za šest mjeseci ili više puta po šest mjeseci.

Kada je lijek ili medicinski proizvod na tržištu već nekoliko godina, može se revidirati potreba za podnošenjem cjelovitih Periodičkih izvješća o neškodljivosti kao i učestalost izvješćivanja, ovisno o lokalnim propisima ili zahtjevima, uz zadržavanje jedinstvenog IBD-a za sva zakonodavna tijela.

Nadalje, odobrenja izvan onoga početnog za aktivnu tvar mogu se izdavati za nove indikacije, doze, populacije ili status propisivanja (npr. djeca/odrasli, na recept/bez recepta). Moguće posljedice za profil neškodljivosti koje mogu nastati zbog novih oblika i raspona populacijske izloženosti trebaju biti predmetom rasprave između zakonodavnih tijela i nositelja odobrenja za stavljanje u promet jer to može značajno utjecati na periodičko izvješćivanje.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet lijeka ili medicinskog proizvoda bi trebao podnijeti Periodičko izvješće o neškodljivosti u roku od 60 dana od dana obustave uključivanja novih podataka (točka zaključavanja podataka).

1.4.5. Referentne informacije o neškodljivosti

Cilj izvješća (PSUR) je utvrditi jesu li informacije prikupljene tijekom izvještajnog razdoblja u skladu s prijašnjim saznanjima o neškodljivost lijeka, kao i ukazati na to treba li unijeti promjene u sažetak svojstava i uputu. Za tu su usporedbu potrebne referentne informacije. Jedan zajednički referentni izvor informacija za sve tri regije ICH olakšao bi praktičan, učinkovit i dosljedan pristup evaluaciji neškodljivosti i na taj bi način PSUR postao jedinstven izvještaj prihvaćen u sve tri regije.

Uobičajena je praksa da nositelj odobrenja pripremi svoju vlastitu listu ključnih podataka tvrtke, koji uključuje materijale o neškodljivosti, indikacijama, doziranju, farmakologiji, kao i druge podatke o dotičnom lijeku ili medicinskom proizvodu. Praktična opcija za svrhu periodičnog izvješćivanja jest u tome da svaki nositelj odobrenja za stavljanje u promet kao referencu koristi informacije o neškodljivosti koje su sadržane u njenom središnjem dokumentu (CCDS), a koje će smatrati osnovnim informacijama tvrtke o neškodljivosti.

U pripremi periodičkog izvješćivanja o neškodljivosti, CCSI služi kao osnova za određivanje je li nuspojava već uvrštena u Popis ili nije. Ovi se izrazi uvode radi razlikovanja od uobičajenih naziva kao što su »očekivanost« ili »označenost«, koji se rabe vezano uz službeno označavanje. Tako informacija o lokalnom odobrenom proizvodu ostaje referentni dokument na kojem se temelji »označenost/očekivanost«, a zbog lokalnoga hitnog izvješćivanja o neškodljivosti poslije stavljanja lijeka ili medicinskog proizvoda u promet.

1.4.6. Prikaz podataka o pojedinačnim slučajevima

Izvor podataka

Općenito, podaci iz četiri navedena izvora o pojedinačnim slučajevima nuspojava uglavnom su dostupni nositelju odobrenja za stavljanje u promet i trebalo bi ih uključiti u Periodička izvješća o neškodljivosti:

a) Izravna izvješća nositelju odobrenja (ili pod njenim nadzorom)

• Spontane obavijesti koje dostavljaju zdravstveni djelatnici

• Spontane obavijesti koje dostavljaju drugi ne-zdravstveni stručnjaci ili korisnici (bez medicinskih dokaza)

• Klinička ispitivanja naručena od nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili korištenje od strane imenovanog bolesnika ili milosrdne primjene lijeka

b) Literatura

c) Zakonom propisan sustav izvješćivanja o nuspojavama

d) Drugi izvori podataka:

• izvješća o nuspojavama koja se izmjenjuje među ugovornim partnerima (npr. davatelji licenci-primatelji licenci),

• podaci iz posebnih registara, kao oni koje posjeduju centri za praćenje toksičnosti za organe, čija izvješća izrađuju centri za kontrolu otrova,

• epidemiološke baze podataka.

Opis reakcije

Sve dok međunarodno dogovorena ICH terminologija za kodiranje ne postane dostupna i širom primjenjivana, izrazi za pojedine pojave navedene u Periodičkom izvještaju o neškodljivosti općenito će biti sukladni bilo kojem standardnom nazivlju (»kontroliranom vokabularu« ili »rječniku šifri«) koje rabi tvrtka što podnosi izvještaj.

Uvijek kada je to moguće, treba uzeti izraze koje rabi osoba koja izvješćuje o nuspojavama. Ako međutim ti izrazi nisu medicinski prikladni ili nemaju medicinskog značenja, onda nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet treba uzeti najbolje alternativne odgovarajuće izraze za opis dotične pojave iz svog rječnika nuspojava, kako bi se osigurao najtočniji mogući prikaz sukladno izvornom nazivlju. U takvim okolnostima posebno treba voditi računa o sljedećem:

• kako bi bile dostupne na zahtjev, izvorne informacije koje dostavlja izvjestitelj treba pohraniti (tako ih sačuvati na izvornom jeziku i/ili medicinski razumljiv prijevod na engleski, gdje je to primjenjivo);

• ako izvjestitelj-zdravstveni djelatnik nije naveo dijagnozu, onda pretpostavljenu dijagnozu za kompleks simptoma može postaviti nositelj odobrenja i koristiti je za opis slučaja, uz prikaz opisanih znakova, simptoma i laboratorijskih nalaza za pojedini slučaj;

• ako se nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne slaže s dijagnozom koju navede zdravstveni djelatnik koji podnosi izvještaj, svoje neslaganje može naznačiti u linearnom popisu slučajeva;

• nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba izvijestiti i nastojati razumjeti sve informacije sadržane u izvješću o pojedinom slučaju. Primjer je laboratorijska abnormalnost koju nije naglasio/ocijenio izvjestitelj.

Prema tome, uvijek kada je potrebno i relevantno, u linearnom popisu mogu biti prikazana dva opisa znakova, simptoma ili dijagnoze: prvi, reakcija kako je izvorno opisana; drugi, medicinska interpretacija nositelja odobrenja, ako je drugačija od izvorne (označena zvjezdicom ili na neki drugi način).

Linearan popis i/ili zbirne tablice

Ovisno o tipu i izvoru, dostupni slučajevi štetnih reakcija na lijekove prikazuju se kao linearan popis pojedinačnih slučajeva ili u obliku zbirnih tablica.

Linearan popis daje ključne informacije ali ne nužno i sve pojedinosti koje se uobičajeno prikupljaju u pojedinim slučajevima; međutim, u svakom slučaju služi kao pomoć zakonodavnim tijelima u identificiranju slučajeva koji bi možda željeli cjelovitije ispitati traženjem cjelovitih izvještaja o dotičnim slučajevima.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet može pripremiti linearan popis ujednačene strukture i sadržaja za slučajeve o kojima se njima izravno izvješćuje (ili koji su pod njihovom kontrolom) (vidi 1.4.6a), kao i za one koje dostavljaju nadležna zakonodavna tijela. Isto to mogu učiniti i za objavljene slučajeve (koji su obično dobro dokumentirani; ako nisu, moguće je njihovo praćenje uz pomoć autora). Ipak, uključivanje pojedinačnih slučajeva na temelju drugih ili trećih izvora, kao što su ugovorni partneri ili posebni registri (vidi 1.4.6d), nije uvijek (1) moguće bez standardizacije elemenata koje podaci sadrže, ili (2) prikladno zbog premalog broja podataka, pa bi moglo predstavljati nepotrebno ponavljane unosa ili obrade takvih informacija od strane nositelja odobrenja. Stoga se u takvim okolnostima zbirni tabelarni ili narativni prikazi smatraju prihvatljivima.

Uz linearan popis pojedinačnih slučajeva, obično bi trebalo prikazati i zbirne tablice naziva štetnih reakcija na lijekove za znakove, simptome i dijagnoze za sve pacijente radi dobivanja općeg pregleda. Takve tabelarne prikaze treba temeljiti na podacima iznijetima u linearnim popisima (npr. sve ozbiljne štetne reakcije na lijekove i sve nenavedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne), ali i onima koji su dobiveni iz drugih izvora za koje nije potrebno izraditi linearne popise (npr. navedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne). Pojedinosti su iznijete u odlomku 2.6.4.

2. MODEL PERIODIČKOG IZVJEŠĆA O NEŠKODLJIVOSTI (PSUR)

Sljedeći odlomci su organizirani kao primjerak PSUR-a. U svakom odlomku je uputa o tome što treba unijeti.

UZORAK NASLOVNE STRANE

PERIODIČKO IZVJEŠĆE O NEŠKODLJIVOSTI ZA:

(naziv lijeka ili medicinskog proizvoda)

IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA

(Sjedište nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili drugog tijela koje je odgovorno za pripremu izvješća)

RAZDOBLJE KOJE POKRIVA OVO IZVJEŠĆE

(navesti datume)

MEĐUNARODNI DATUM ROĐENJA

(država IBD i datum)

DATUM PODNOŠENJA IZVJEŠĆA

(Drugi identifikacijski podaci prema izboru nositelja odobrenja za stavljanje u promet, kao npr. broj izvješća)

2.1. Uvod

Nositelj odobrenja treba ukratko opisati proizvod tako da izvještaj može poslužiti kao zaseban dokument ali biti i povezan s prijašnjim izvještajima i okolnostima.

Treba se osvrnuti ne samo na proizvod(e) koji je predmetom izvještaja već i na one koji su isključeni iz izvještaja i treba objasniti zašto su isključeni. Npr., možda su opisani u zasebnom izvještaju (npr. za kombinirane lijekove).

Ako se zna da će Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR) o istom lijeku (ili lijekovima) podnijeti neki drugi nositelj odobrenja, a neki će tamo iznijeti podaci biti uključeni i u ovaj Izvještaj (vidi 1.4.6), treba navesti da postoji mogućnost dupliciranja podataka.

2.2. Status odobrenja za puštanje na tržište širom svijeta

Ovaj dio izvještaja sadrži zbirne informacije

Navode se podaci, obično u tablici, o svim državama u kojima je donijeta zakonska odluka o stavljanju u promet, a vezana uz sljedeće:

• datume izdavanja odobrenja za stavljanje u promet i njeno daljnje obnavljanje;

• sve navode oko izdavanja odobrenja, kao što su indikacijske granice ako su bitne za neškodljivost lijeka ili medicinskog proizvoda;

• indikacije za liječenje i posebne populacijske skupine radi kojih je izdano odobrenje, kada je to relevantno;

• izostanak odobrenja, uz objašnjenje, od strane nadležnih zakonodavnih tijela;

• povlačenje od strane tvrtke koja je podnijela zahtjev za odobrenjem ako je vezano uz neškodljivost ili učinkovitost proizvoda;

• datum stavljanja u promet, ako je poznat;

• trgovački naziv(i) proizvoda.

Obično će indikacije za uporabu, populacijske skupine (djeca/odrasli), i oblici doza biti isti u mnogim ili čak većini zemalja u kojima je lijek ili medicinski proizvod odobren. Međutim, ako postoje značajne razlike koje bi se odnosile na različite oblike izloženosti pacijenata, takve informacije treba navesti. To posebno vrijedi za bitne razlike u novim izvještajima o informacijama neškodljivosti koje se odnose na takve različite tipove izloženosti. Ako je prikladno i korisno, bilo bi uputno priložiti odvojene tablice sa zakonskim statusom za različite načine primjene i za različite oblike proizvoda.

U rubriku država kronološki se unose države prema datumima odobrenja. Kod višestrukih odobrenja u istoj državi (npr. nove doze), IBD za aktivnu tvar navodi se kao prvi (inicijalni) datum odobrenja i on se ponavlja u svakom periodičnom izvještaju.

Tablica br. 1, u kojoj su podaci o zamišljenom antibiotiku, je primjer kako bi se mogla organizirati tablica. Lijek je najprije odobren i proizveden u obliku krute oralne doze za izvanbolničko liječenje različitih infekcija.

2.3. Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili nositelja odobrenja za stavljanje u promet

Ovo bi poglavlje trebalo sadržati pojedinosti o sljedećim akcijama vezanim uz neškodljivost lijeka ili medicinskog proizvoda koje su poduzete u razdoblju pokrivenom izvješćem, a između datuma kada prestaje unos podataka i datuma podnošenja izvješća:

• povlačenje ili ukidanje odobrenja za stavljanje u promet;

• uskrata odnosno propuštanje obnove odobrenja za stavljanje u promet;

• ograničenja u distribuciji;

• ukidanje kliničkog ispitivanja;

• modifikacija doze;

• izmjene u ciljnoj populaciji ili indikacijama;

• izmjene u formulaciji (sastavu).

Treba opisati razloge neškodljivosti zbog kojih su poduzete navedene akcije i ako je moguće priložiti svu potrebnu dokumentaciju; također treba navesti i priložiti kopije svake komunikacije s liječničkom strukom zbog poduzetih akcija (npr. pisma tipa: Liječniku na znanje).

2.4. Izmjene referentnih informacija o neškodljivosti

Kao osnovna referenca uzima se verzija liste bitnih podataka tvrtke (CCDS) u kojima su navedene bitne informacije tvrtke o neškodljivosti što važi za početak razdoblja koje pokriva izvještaj. To treba numerirati, staviti datum i priložiti Periodičkom izvješću o neškodljivosti te navesti datum posljednje revizije.

Izmjene navedene u informaciji o neškodljivosti koje navodi tvrtka, kao što su kontraindikacije, mjere opreza, upozorenja, nuspojave, ili interakcije, koje su već izvršene u razdoblju koje pokriva izvješće, treba jasno opisati i prikazati modificirana poglavlja. Revidiranu listu bitnih podataka o neškodljivosti treba uzeti kao referencu za sljedeće izvješće i sljedeće razdoblje.

Osim u hitnim situacijama, uvijek je potrebno određeno vrijeme da bi se potrebne izmjene uvele u materijale s informacijama o lijeku i medicinskom proizvodu koje dobivaju osobe ovlaštene za propisivanje lijekova, farmaceuti i potrošači. U tom je razdoblju moguće da nadopunjeni referentni dokument sadrži više podataka nego postojeće informacije u mnogim državama.

Kada postoje značajne razlike između podataka u bitnim informacijama tvrtke o neškodljivosti i službenih dokumenata s podacima o lijeku ili medicinskom proizvodu u nekoj državi, tvrtka treba dati kratko objašnjenje opisujući lokalne razlike i njihove posljedice za sveukupnu procjenu neškodljivosti i za predložene ili započete akcije. Takav komentar se može priložiti kao popratno pismo ili drugi dodatak uz lokalno podnošenje PSUR-a.

2.5. Izloženost pacijenta

Gdje je moguće procjena točne izloženosti pacijenata treba se odnositi na isto razdoblje kao i privremeni podaci o neškodljivosti. Iako se smatra da je teško procijeniti točnost podataka o izloženosti, procjenu broja izloženih pacijenata trebalo bi navesti zajedno s metodom primijenjenom za dobivanje tog broja. Također treba navesti objašnjenje i razloge ako nije moguće izračunati broj pacijenata ili ako je dobiveni broj beznačajan. Umjesto toga, uputno je navesti druge mjere izloženosti, kao što su bolesnik/broj dana, broj recepata, ili broj jedinica doze; treba objasniti primijenjenu metodu. Ako nema ove i drugih točnih mjera, može poslužiti broj ukupne prodaje po težini (tonaža). Pojam definirane dnevne doze može se koristiti za dobivanje procjene o izloženosti pacijenata. Kada je moguće i relevantno također treba navesti podatke distribuirane prema spolu i dobi (osobito pedijatrijski prema odraslim pacijentima).

Kada način izvješćivanja ukazuje na potencijalni problem, treba navesti pojedinosti prema državi (uz lokalno preporučenu dnevnu dozu) ili prema nekom drugom segmentu (npr. indikaciji, dozi) ako postoji.

Kada su u PSUR uključeni podaci o nuspojavama lijekova iz kliničkih ispitivanja, treba svesti pod odgovarajući zajednički nazivnik. Za ispitivanja u tijeku i/ili slijepa ispitivanja, treba dati procjenu izloženosti pacijenta.

2.6. Prikaz pojedinih slučajeva

2.6.1. Općenito

• Podaci iz praćenja pojedinačnih slučajeva mogu se dobiti poslije njihova uključivanja PSUR-a. Ako su takve informacije bitne za objašnjenje slučaja (značajan utjecaj na opis ili analizu slučaja, na primjer), nove informacije treba unijeti u sljedeći PSUR te navesti objašnjenje ili ispravak vezan uz prijašnji opis slučaja.

• S obzirom na literaturu nositelj odobrenja treba pratiti standardne i priznate medicinske i znanstvene časopise radi informacija o neškodljivosti njihovih lijekova ili medicinskih proizvoda, ili za tu svrhu koristiti usluge dobivanja sažetaka iz odgovarajuće literature. Objavljeni slučajevi također se mogu smatrati kao spontani slučajevi, kao oni dobiveni iz sponzoriranih kliničkih ispitivanja ili iz drugih izvora. Treba jedino voditi računa da se takvi slučajevi navedu samo jedanput. Također, bez obzira kojem se »primarnom izvoru« pripisuje određeni slučaj, ako postoji publikacija nju treba navesti i dati citat iz literature.

U nekim državama ne postoji obveza podnošenja medicinski nepotvrđenih spontanih izvješća koja potječu od potrošača ili drugih nemedicinskih stručnjaka. Međutim, takva su izvješća prihvatljiva ili se traže u drugim državama. Stoga medicinski nepotvrđena izvješća treba priložiti kao dodatno linearno navođenje i/ili u obliku zbirnih tablica samo na zahtjev zakonodavnih tijela. Ipak, smatra se da nije nužno o takvim izvješćima raspravljati u sklopu samog PSUR-a.

2.6.2. Slučajevi prikazani kao linearno navođenje

Sljedeće vrste slučajeva treba uključiti u linearno navođenje (Tablica 2); treba nastojati izbjeći dvostruko izvješćivanje o slučajevima iz literature i iz izvora nadležnih povjerenstava;

• sve ozbiljne nuspojave i neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su dobivene iz spontanih izvora;

• sve ozbiljne nuspojave (koje lijeku pripisuje ili ispitivač ili sponzor), dobivene iz ispitivanja ili od strane imenovanog pacijenta;

• sve ozbiljne nuspojave i sve neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su navedene u literaturi;

• sve ozbiljne nuspojave koje navode nadležna zakonodavna tijela.

Prikupljanje i izvješćivanje o nuspojavama koje nisu ozbiljne a uvrštene su u sažetak opisa svojstava lijeka nije obvezno u svim zemljama sudionicama ICH. Stoga linearno navođenje spontano izvještenih i uvrštenih nuspojava koje nisu ozbiljne a svejedno su prikupljene treba priložiti kao dodatak PSUR-a samo ako to traže zakonodavna tijela.

2.6.3. Prikaz linearnog navođenja

U linearnom navođenju svaki se bolesnik uključuje samo jedanput bez obzira na to koliko je nuspojava navedeno za svaki slučaj. Ako postoji više od jedne nuspojave/štetnog događaja, treba ih navesti sve, ali slučaj se upisuje samo pod najozbiljniju nuspojavu (znak, simptom ili dijagnoza), prema procjeni nositelja odobrenja za stavljanje u promet. Moguće je da jedan te isti pacijent osjeća različite štetne reakcije u različitim prilikama (npr. u razmaku od mnogo tjedana tijekom kliničkog pokusa). Takva iskustva treba vjerojatno tretirati kao odvojena izvješća. U tim bi okolnostima jedan pacijent mogao biti spomenut više od jedanput, a navode treba unakrsno povezati uvijek kad je to moguće. Slučajeve treba organizirati (tabelarno prikazati) prema tjelesnom sustavu (standardna shema klasifikacije organskih sustava).

Sljedeće stavke se obično uključuju u linearno navođenje:

• Referentni broj slučaja koji dodijeli nositelj odobrenja za stavljanje u promet

• Država u kojoj se pojavio slučaj

• Izvor (npr. kliničko ispitivanje, literatura, spontano izvješće, nadležno tijelo)

• Dob i spol

• Dnevna doza lijeka pod sumnjom (i, ako je relevantno, oblik doze ili put primjene)

• Datum početka reakcije. Ako je nepoznat, navodi se najbolja procjena prema početku terapije. Ako se zna da se neka štetna reakcija javila poslije prestanka terapije, ako je moguće procijeni se koliko je od tada proteklo vremena (može se navesti u poglavlju: Komentari).

• Datumi tretmana. Ako nisu dostupni, navodi se najbolja moguća procjena trajanja tretmana.

• Opis nuspojava prema navodu, a kada je potrebno prema interpretaciji nositelja odobrenja za stavljanje u promet. (Vidi odlomak 1.4.6 za upute.)

• Ishod za bolesnika (na razini slučaja) (npr. neriješeno, fatalno, poboljšano, posljedice, nepoznato). Ovo se područje ne odnosi na kriterije za definiciju »ozbiljna« štetna reakcija na lijek. Ono treba ukazati na posljedice nuspojave(a) za bolesnika, navodeći najgoru od različitih posljedica kad se radi o višestrukim nuspojavama.

• Komentari, ako je relevantno (npr. ocjena uzročnosti ako proizvođač nije suglasan s navodom izvjestitelja, istovremeni lijekovi za koje se sumnja da izravno ili kroz interakcije imaju ulogu u nastanku reakcija; indikacija za koju je primijenjen lijek pod sumnjom (ili više lijekova); rezultati prestanka uzimanja/ili ponovnog uzimanja ako su dostupni).

Ovisno o lijeku ili medicinskom proizvodu, te okolnostima, može biti korisno ili praktično imati više od jednog linearnog navođenja, kao u slučaju različitih oblika doza ili indikacija, ako takva diferencijacija olakšava prikaz i interpretaciju podataka.

2.6.4. Zbirne tablice

Obično treba predstaviti sažetak svih podataka za svako linearno navođenje. Ove tablice obično sadrže više pojmova (izraza) nego pacijenata. Bilo bi korisno imati odvojene tablice (ili stupce) za ozbiljne reakcije i za reakcije koje nisu ozbiljne, za uvrštene i neuvrštene nuspojave; drugi načini raščlanjivanja podataka također bi mogli biti prikladni (npr. prema izvoru izvješća). Vidi Tablicu br. 3 kao primjer prikaza podataka o ozbiljnim nuspojavama.

Zbirnu tablicu treba izraditi za nuspojave koje nisu ozbiljne, za navedene nuspojave, kao i za spontano prijavljene nuspojave (vidi također 2.6.2).

Izrazi navedeni u tim tablicama obično su oni koje koristi nositelj odobrenja za promet za opisivanje slučaja (vidi odlomak 1.4.6).

Osim za slučajeve dobivene od zakonodavnih tijela, podaci o ozbiljnim reakcijama iz Drugih izvora (vidi 1.4.6c) uobičajeno se prikazuju samo kao zbirna tablica. Ako je korisno, zbirno nabrajanje može se sortirati, na primjer, prema izvoru informacije ili državi.

Kada je broj slučajeva vrlo mali ili su informacije neprikladne za tabelarno prikazivanje, bolje je dati narativni opis nego formalnu tablicu.

Kao što je već opisano, podaci u zbirnim tablicama moraju biti podaci za određeni interval, kao što to mora biti i linearno navođenje tih istih podataka. Međutim, za štetne reakcije koje su i ozbiljne i neuvrštene, treba dati kumulativan broj u tablici (ili tablicama; npr. broj svih slučajeva do određenog datuma) ili narativan opis.

2.6.5. Analiza pojedinih slučajeva koju priprema nositelj odobrenja za stavljanje u promet

U ovom odlomku mogu biti kratki komentari o informacijama vezanima za pojedinačne slučajeve. Na primjer, može se raspravljati o određenim teškim ili nepredviđenim nalazima (njihovoj prirodi, medicinskom značenju, mehanizmu, kako često o njima treba izvješćivati, itd.). Naglasak treba biti na raspravi o pojedinačnom slučaju i to nije vezano s globalnom ocjenom iznijetom u Evaluaciji sveukupne neškodljivosti (Odlomak 2.9).

2.7. Ispitivanja

Treba razložiti sva završena ispitivanja (pretklinička, klinička, epidemiološka) koja pružaju informacije s potencijalnim utjecajem na informacije o lijeku ili medicinskom proizvodu, zatim ispitivanja koja su na poseban način planirana i koja su u tijeku, kao i objavljene studije u kojima se govori o pitanjima neškodljivosti.

2.7.1. Novoanalizirana ispitivanja koja sponzorira proizvođač

Treba opisati sva relevantna ispitivanja koja sadrže važne podatke o neškodljivosti ona novo-analizirana za vrijeme dok traje razdoblje izvješćivanja, uključujući i ona koja se odnose na epidemiološka, toksikološka ili laboratorijska istraživanja. Plan ispitivanja i rezultate treba jasno i sažeto prikazati te posvetiti pozornost uobičajenim standardima analize i opisa podataka koji se primjenjuju u izvješćima za kliničke i nekliničke studije. Kopije cjelovitih izvještaja prilažu se samo ako je potrebno.

2.7.2. Ciljana nova ispitivanja neškodljivosti koja su planirana, započeta ili traju tijekom razdoblja izvješćivanja

Treba opisati nova ispitivanja koja su posebno planirana ili provođena radi ispitivanja problema neškodljivosti (stvarnih ili hipotetskih) (npr. cilj, datum početka, predviđen datum završetka, broj ispitanika, sažetak protokola).

Kada je moguće i relevantno, ako je privremena analiza previđena planom studije, mogu se prikazati i privremeni rezultati studije koja je u tijeku. Kada je studija završena i analizirana, završni rezultati se prikazuju u sljedećem Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR) kao što je navedeno u odlomku 2.7.1.

2.7.3. Objavljene studije o neškodljivosti

Treba sažeto prikazati i navesti referencu(e) za izvještaje objavljene u znanstvenoj i medicinskoj literaturi, uključujući i relevantne sažetke objavljene u sklopu stručnih sastanaka, a koji sadrže važne nalaze o pitanjima neškodljivosti (pozitivne ili negativne).

2.8. Druge informacije

2.8.1. Informacije vezane uz učinkovitost

Kada se radi o proizvodu namijenjenom liječenju ozbiljnih i po život opasnih bolesti, treba opisati i objasniti izvješća o medicinski značajnom izostanku učinkovitosti, koji bi mogao predstavljati značajnu opasnost za liječenu populaciju.

2.8.2. Kasno objavljivanje informacije

U ovom odlomku se navode sve važne i nove informacije primljene poslije zamrzavanja baze podataka radi njihove analize i pripreme izvješća. Primjeri uključuju značajne nove slučajeve ili važne podatke iz praćenja. Ove nove podatke treba uzeti u obzir u Evaluaciji sveukupne neškodljivosti (odlomak 2.9.)

2.9. Evaluacija sveukupne neškodljivosti

Sažeta analiza prikazanih podataka, uzimajući u obzir sve kasno prispjele informacije (odlomak 2.8.2) i koja slijedi ocjenu značajnosti podataka prikupljenih tijekom tog razdoblja i iz perspektive kumulativnog iskustva od strane nositelja odobrenja za stavljanje u promet, treba istaknuti sve nove informacije o:

• Promjeni karakteristika navedenih nuspojava, npr. težina, ishod, ciljna populacija

• Ozbiljnim nenavedenim nuspojavama, stavljajući u perspektivu kumulativna izvješća

• Nenavedenim nuspojavama koje nisu ozbiljne

• Povećanoj učestalosti izvješćivanja o navedenim nuspojavama, uključujući komentare o tome smatra li se da podaci odražavaju značajnu promjenu u pojavnosti nuspojava

U izvješću također treba jasno naglasiti svako novo pitanje o neškodljivosti i to (manjak značajnih novih informacija treba navesti za svaku točku):

• interakcije lijekova

• iskustva s predoziranjem, namjernim ili slučajnim, te njegovim liječenjem

• zloporaba ili kriva uporaba lijeka

• pozitivna ili negativna iskustva za vrijeme trudnoće i laktacije

• iskustva vezana uz posebne skupine pacijenata (npr. djeca, stariji, bez organa)

• učinci dugotrajnog liječenja (uzimanja lijeka).

2.10. Zaključak

Zaključak treba:

– ukazati na to koji podaci o neškodljivosti nisu u skladu s prijašnjim kumulativnim iskustvom i s referentnim podacima o neškodljivosti;

– specificirati i opravdati svaku preporučenu ili započetu akciju.

DODATAK: Lista ključnih podataka tvrtke

Ovaj se obrazac primjenjuje od početka opisivanog razdoblja i treba biti dodatak Periodičkom izvješću o neškodljivosti (PSUR).

3. RjeČnik POSEBNIH IZRAZA

Lista ključnih podataka tvrtke (CCDS)

To je dokument koji priprema nositelj odobrenja za stavljanje u promet, a koji osim podataka o neškodljivosti sadrži i materijale koji se odnose na indikacije, doziranje, farmakologiju i druge informacije o lijeku i medicinskom proizvodu.

Ključne informacije o neškodljivosti koje posjeduje tvrtka (CCSI)

To su sve relevantne informacije o neškodljivosti navedene u listi ključnih podataka tvrtke koje priprema nositelj odobrenja za stavljanje u promet i za koje traži da ih uvrste sve zemlje gdje tvrtka ima lijek ili medicinski proizvod u prometu, osim ako lokalno zakonodavstvo izričito ne zahtijeva modifikacije. To su referentne informacije prema kojima se određuje što će se uvrstiti a što neće u periodičko izvješće za lijekove i medicinske proizvode, ali se prema njima ne određuje što je očekivano ili neočekivano za žurno izvješćivanje.

Datum prestanka unošenja podataka

Ovaj se datum određuje kao datum prestanka ili prekida unošenja podataka koji se obrađuju za Periodičko izvješće o neškodljivosti (PSUR). Temelji se na međunarodnom datumu rođenja (IBD) i obično se odnosi na šestomjesečno razdoblje.

Međunarodni datum rođenja (IBD)

To je datum prvog odobrenja za stavljanje novog lijeka ili medicinskog proizvoda u promet, a treba ga dobiti svaka tvrtka u bilo kojoj zemlji u svijetu.

Uvrštena nuspojava

Nuspojava čija je priroda, težina, posebnost i ishod sukladna informacijama navedenim u ključnim podacima o neškodljivosti koje posjeduje tvrtka.

Spontano izvješće ili spontana obavijest

Nepotaknuta (spontana) komunikacija s tvrtkom, nadležnim zakonodavnim tijelima ili drugom organizacijom u kojoj se opisuje nuspojava u bolesnika koji prima jedan ili više lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo koje druge sheme organiziranog prikupljanja podataka.

Neuvrštena nuspojava

Nuspojava čija priroda, težina, posebnost ili ishod nije sukladan informacijama navedenim u Osnovnim informacijama o neškodljivosti koje posjeduje tvrtka.

Tablica 1. PRIMJER PRIKAZA STATUSA ODOBRENOSTI NA TRŽIŠTIMA ŠIROM SVIJETA

Država; Postupak-Datum; Datum stavljanja na tržište; Trgovački naziv(i); Napomene.

Kratice za Postupak; A = autoriziran (odobren); AQ = odobren s kvalifikacijom; LA = nema odobrenja; V = samostalno povlačenje zahtjeva za stavljanje na tržište od strane tvrtke; AR = obnova autorizacije.

Tablica 2. PRIKAZ POVIJESTI POJEDINOG SLUČAJA (za cjelovito objašnjenje vidi odlomke 2.6.2 i 2.6.4)

Izvor; Vrsta slučaja; Samo zbirne tablice; Linearno navođenje i zbirne tablice.

1. Izravno izvješćivanje nositelja odobrenja za stavljanje u promet – Spontano izvješćivanje o nuspojavama. (Medicinski nepotvrđena izvješća prilažu se PSUR-u kao poseban dodatak samo na zahtjev zakonodavca, kao linearno navođenje i/ili zbirna tablica.)

– ispitivanja koja sponzorira nositelj odobrenja za stavljanje u promet

2. Literatura

3. Drugi izvori

– Zakonodavna tijela

– Ugovorne stranke

– Registri

S = ozbiljan, L = uvršten; A = pripisiv lijeku bilo od strane ispitivača ili sponzora; NS = nije ozbiljna; U = neuvrštena.

Tablica 3. PRIMJER ZBIRNE TABLICE
(ovo je samo jedan primjer različitih mogućnosti tabelarnog prikazivanja podataka prema izboru nositelja odobrenja; npr. ozbiljne ili nuspojave koje nisu ozbiljne u istoj tablici ili u odvojenim tablicama, itd.)

BROJ IZVJEŠĆA PREMA KATEGORIJI (ZNAKOVI, SIMPTOMI I DIJAGNOZE) IZ SPONTANIH IZVORA (MEDICINSKI POTVRĐENIH – DOKUMENTIRANIH), KLINIČKIH ISPITIVANJA I SLUČAJEVA IZ LITERATURE: SVE OZBILJNE NUSPOJAVE

(* znači neuvrštenu kategoriju)

Tjelesni sustav/kategorija nuspojave na lijek; Spontano/zakonodavno tijelo; Klinička ispitivanja; Literatura

SŽS (središnji živčani sustav)

– halucinacije*

itd.

itd.

______________

ukupno

CV (kardiovaskularni = srčanožilni sustav)

Broj pacijenata – slučajeva koji su prikazani u tabelarnim kategorijama može se navesti kao fusnota (ili kao druga napomena); npr. x – spontano/zakonodavno, y – klinička studija, z – slučajevi iz literature.